《SciBX》专题亮点报道药物所发现新型DNMT1选择性抑制剂

副标题:

时间:2015-03-31  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

  DNA甲基化是最早发现的表观遗传修饰途径之一,参与许多重要的细胞过程,如基因组印记、X染色体灭活、转录抑制、胚胎发育等,与精神分裂症、Rett综合征、肿瘤等多种疾病的发生和发展密切相关。DNA甲基转移酶(DNA Methyltransferase, DNMT)蛋白家族负责催化和维持 DNA 甲基化,研究人员在多种肿瘤组织中,发现 DNMT 表达异常。因此,DNMT 被认为是一类潜在的治疗靶标,其小分子抑制剂及调控机制的研究,是当今表观遗传学药物化学及机理研究的重要内容。  

  现有的DNMT1抑制剂主要分为两种类型。一类是胞嘧啶类似物,这类化合物的化学骨架及作用模式都比较相似,即通过模拟胞嘧啶与DNA结合,捕捉DNMT形成共价复合物,从而达到抑制DNMT甲基化修饰的作用。在这类化合物中,5-azacytidine (Vidaza)5-aza-2’-deoxycytidine (Dacogen)已作为上市药物用于骨髓增生异常综合征及急性髓性白血病等癌症的治疗。然而这类化合物体内结合DNA,缺乏选择性,从而产生严重的毒副作用。同时,该类化合物存在药代性质不稳定、半衰期短等问题,临床使用只能作用于非实体瘤。另一类化合物是非胞嘧啶类似物,这类化合物的化学骨架相对较多样,但大多数选择性不高且活性较差。  

  上海药物所与广州中医药大学研究人员合作,运用计算药物设计手段、药物化学合成、结合生物活性测试方法,发现一类新型的咔唑类DNMT1选择性抑制剂,对人体直肠癌细胞和胰腺癌细胞表现出较好的增殖抑制作用。进一步,结合理论模拟和实验验证结果对该类化合物进行了构效关系分析,为DNMT1抑制剂的进一步研究提供了指导。  

  该研究成果发表在美国化学会期刊Journal of Medicinal Chemistry上(J. Med. Chem. 2014, 57, 9028-9041),论文第一作者为上海药物所的陈示洁、王玉兰同学和广州中医药大学的周文同学,通讯作者为罗成研究员、郑明月副研究员和刘博教授。  

  论文发表后,《Nature》旗下著名评论期刊《SciBX》(Science-Business eXchange)将此项工作列为世界疾病治疗领域一周中最为重要研究成果之一进行了专题亮点报道(SciBX 7(45); doi:10.1038/scibx.2014.1312)。  

  该研究工作得到了基金委、科技部药靶发现与药物分子设计”863及重大专项的资助。(药物所) 

  评论链接:http://www.nature.com/scibx/journal/v7/n45/full/scibx.2014.1312.html#close

   

相关附件
相关文档
药物所揭示ALKBH2主动识别核酸甲基化损伤的构象多样性
[新华网]中外科学家发现对抗“超级病菌”的新疗法
药物所发现一类抗多发性骨髓瘤的新型泛素-蛋白酶体降解通路抑制剂
药物所发现靶向酪氨酸激酶ALK野生型和L1196M突变的二代小分子抑制剂
mTOR激酶抑制剂联合用药研究取得重要进展
衍生于EPO的硫醚环肽: 长效、透膜的肾脏缺血再灌注损伤保护剂
上海药物所与芝加哥大学抗菌感染靶标确证研究取得进展
药物所科研人员发现抗肿瘤药物可维持胚胎干细胞的自我更新并促进重编程
上海药物所发现金精三羧酸对自身免疫病的治疗作用
《癌症细胞》同期在线发表上海药物所两篇重要科研进展
药物所发现萘酰胺类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂
成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)小分子抑制剂研究取得进展
药物所徐华强研究组参与的科研成果入选“2014年度中国科学十大进展”
药物所发现苯胺嘧啶类双靶点c-Met/VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂
上海药物所在楝科植物化学成分研究方面取得重要进展
新咪唑类系列化合物的抗肿瘤靶点与细胞分子机制
天然产物牛蒡子苷元有效改善阿尔茨海默病小鼠记忆损伤
新型拓扑异构酶抑制剂研究取得新进展
上海药物所科研人员首次揭示维甲酸X受体四聚体抑制机制
基于四氢异喹啉骨架的药物结构优化取得新进展
药物早期评价中解离常数pKa测定的研究进展
国家新药筛选中心与赛默飞世尔科技建立合作关系
上海药物所环状酮亚胺的催化不对称芳基化研究取得进展
上海药物所海洋植物化学研究取得进展
New Tricks for an Old Dog——苯乙腈类化合物在有机合成中的应用新策略
新型手性硫烯配体在不对称催化中的应用
上海药物所抗微观蛋白聚集研究取得进展
上海药物所海洋软体生物化学及生态学研究取得进展
新型抗微管类抗癌药物的研究取得进展
上海药物所与有机所合作发现减肥植物有效成分及机制
New Tricks for an Old Dog (II):以活性为导向的邻羟基苯乙酮应用新进展
上海药物所2011年新春团拜会举行
2014 中国科学院上海生命科学研究院 版权所有
地址:上海岳阳路320号 邮编:200031 电话:86-21-54920000 传真:86-21-54920078
电子信箱:webmaster@sibs.ac.cn