药物所磷脂与膜蛋白相互作用研究取得新进展

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时间:2013-11-26  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

  膜与膜蛋白的相互作用是当前生物学研究热点之一。细胞膜组分和结构均十分复杂,其中一些特殊组成直接与膜蛋白结合参与调控蛋白质功能。例如,胆固醇和45-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)分别与G-蛋白偶联受体(GPCR)和电压门控钾离子(Kv)通道结合。结构生物学研究获得了GPCR表面上一些胆固醇结合位点信息,分子动力学(MD)模拟能直接观测到胆固醇与一些GPCR的结合过程,在一些已知位点上得到与晶体结构非常一致的结果,并且预测新的结合位点。然而,目前PIP2Kv通道的结合及调节机制还不清楚。KCNQ2通道是一类与癫痫相关的Kv通道,其活性依赖于PIP2的结合。近日,药物所药物发现与设计中心蒋华良研究组与利民教授领衔的神经药理学研究国际科学家工作站研究人员合作,在PIP2调控KCNQ2通道机制研究上取得突破。 

  针对Kv1.2Shaker通道的研究工作认为PIP2与通道闭合结构中的S4-S5链接螺旋结合,从而降低Kv通道电压敏感性,使得电导-电压曲线右移。药物所研究人员首先用MD模拟方法研究了PIP2KCNQ2通道的结合过程,结果表明,在通道处于闭合状态时,PIP2并不与S4-S5链接螺旋结合,而是与S2-S3 loop区结合;在通道处于开放状态时,PIP2S4-S5链接螺旋结合。PIP2只稳定开放态的S4-S5链接螺旋。电生理实验验证了MD模拟结果,显示PIP2会增强而不是降低KCNQ2通道电压敏感性。电生理实验还支持了MD模拟提出的PIP2结合位点,并且表征了位点的功能差异。 

  Kv1.2ShakerKCNQ通道是高度同源的Kv通道蛋白,药物所该项研究发现PIP2与它们的结合以及对它们的调控作用却都存在显著差异,表明磷脂与膜蛋白相互作用可能是决定大量同源家族膜蛋白功能差异的重要因素之一,需要在更微观的角度研究膜与膜蛋白相互作用。 

  1125日,《美国科学院院报》(PNAS)在线发表了该研究结果。论文共同第一作者为上海药物所研究生张乾森和周平正,通讯作者为阳怀宇副研究员,共同通讯作者为高召兵研究员。本研究工作得到科技部、国家自然科学基金委、上海市科委等项目的支持。(药物所)  

  文章链接: 

  http://www.pnas.org/content/early/2013/11/22/1312483110.abstract 

  PIP2分子与打开和闭合结构的不同结合模式 

  

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