同济大学-中科院药物所联合发现自身免疫病相关新药物作用靶点

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时间:2012-12-14  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

G蛋白偶联受体(GPCR)是一类重要的药物作用靶点,目前市场上有超过40%的药物是通过作用于GPCR起到治疗作用。人体大约有800-1000个GPCR,发现GPCR在重大疾病中的新作用可以为疾病治疗提供新药靶或新方法。

多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一种与神经系统相关的自身免疫性疾病,是仅次于创伤的中青年人致残原因,目前尚缺乏有效的治疗药物,有着“死不了的癌症”之称。同济大学博士生魏巍、副教授杜昌升等在研究GPCR与该疾病关系时发现,有一类GPCR(A2B腺苷受体,A2BAR)在MS的动物模型EAE小鼠上随疾病进程表达显著提高。A2BAR与其配体腺苷的结合能力较弱,一般需要高浓度的腺苷才激活。而在炎症,缺氧等应激状态,体内腺苷水平会极大提高而激活A2BAR。利用A2BAR敲除小鼠及A2BAR特异性拮抗剂,我们发现阻断A2BAR的信号转导可以有效抑制疾病的进程。进一步研究发现,位于抗原递呈的树突状细胞(DC)表面的A2BAR对炎性因子IL-6的分泌至关重要,抑制A2BAR刺激的IL-6分泌可以有效抑制下游T效应细胞的分化,从而缓解疾病的发生。机制研究发现A2BAR主要是通过激活PLC-PKC及p38 MAPK两条通路来刺激IL-6分泌的。更有趣的是,在MS病人血细胞中,A2BAR也是上调的,进一步提示其与疾病的相关性。本研究提示A2BAR可作为自身免疫性疾病药物开发的新靶点,研究成果于12月5日在线发表于Journal of Immunology(2012 Dec 5).

本研究工作是在谢欣研究员指导下完成。谢欣研究员是中科院上海药物研究所课题组长,国家新药筛选中心副主任,同济大学生命科学与技术学院兼职教授,博士生导师。主要从事基于GPCR的新药发现及机制研究,以及小分子化合物调控干细胞命运的研究。研究组在不久前报道了靶向半胱氨酸白三烯受体的抗哮喘药物可用于治疗MS (Journal of Immunology. 2011;187(5):2336-45)。本研究工作中的MS病人样品由华山医院的吴志英教授团队采集提供。

本研究工作得到自然科学基金委、科技部以及上海市科委项目的支持。(药物所)

文章链接:http://www.jimmunol.org/content/early/2012/12/05/jimmunol.1103721.long

 

A-B, A2BAR的抑制或敲除对EAE临床症状有显著的缓解作用。C, HE及快蓝染色显示A2BAR敲除显著减少免疫细胞对脊髓的浸润及脱髓鞘现象。D,抑制树突状细胞(DC)上的A2BAR可以抑制Th17细胞的分化。

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