药物所与同济大学研究人员合作发现应激引起的p38活化有利于多能干细胞(iPS)的诱导

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时间:2012-10-15  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能,可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来,日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子(Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等),成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞(iPS)。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能,却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍,因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑;而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。

10月9日,《Cell Research》在线发表了同济大学和中科院上海药物所/国家新药筛选中心关于小分子化合物提高iPS诱导效率的最新研究结果。博士研究生许新秀、王荃等在筛选化合物时无意中发现位于96孔板边缘的孔中的iPS诱导效率高于中间的孔。多孔板的边缘效应经常可以在高通量筛选体系中观察到,主要是因为边缘孔的液体蒸发更强,从而导致边缘孔的渗透压提高,pH及营养状况变化。我们模拟了这几种情况,发现渗透压的提高可以明显提高iPS诱导效率。高渗条件能提高四因子诱导效率10倍,使重编程效率接近25%。在两因子(OK, OS)或一因子(O)体系中,高渗条件也能提高诱导效率3~5倍。高渗能够激活体细胞中的三条MAPK(ERK, JNK, p38)通路,但只有当p38的激活被抑制时,高渗所提高的重编程效率才会被抑制。利用其他化合物短时激活p38或过表达组成性活性的p38均可提高iPS诱导效率,相反过表达显性负性突变体可抑制重编程效率。P38的激活被普遍认为是促进细胞分化的,为何会提高重编程效率呢?进一步研究发现p38的激活可以在整体上降低DNA甲基化程度,使细胞处于一种不稳定的中间状态,随着重编程因子的导入或分化信号的出现,就可以更容易地被重编程回多能状态或分化。环境应激一直是生物进化的有力推动因素,我们的研究显示了在应激条件下,细胞的表观遗传状态及基因转录水平发生变化,从而有利于细胞命运的改变。

本研究工作是在谢欣研究员指导下完成。谢欣研究员是中科院上海药物研究所课题组长,国家新药筛选中心副主任,同济大学生命科学与技术学院兼职教授,博士生导师。主要从事基于GPCR的新药发现及机制研究,以及小分子化合物调控干细胞命运的研究。研究组在去年报道老药LiCl可以极大提高iPS的诱导效率 (Cell Research, 2011; 21(10):1424-35)。本研究工作得到中科院干细胞先导专项,科技部重大科学研究计划及上海市科委的支持。 (药物所)

文章链接:http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2012143a.html

高渗导致的p38活化增强多能干细胞iPS的诱导。A,高渗条件增加iPS效率;B,iPS多能性鉴定;C,抑制p38可抑制高渗的作用;D,p38活化降低DNA甲基化水平;E,模式图。

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