GLN基因,一个潜在的遗传毒性生物标志物的发现

副标题:

时间:2012-05-02  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

遗传毒性评价是药物安全性评价研究中的一个关键环节,不但是先导化合物早期毒性筛选的重要指标之一,也是规范的药物临床前安全性评价研究中重要的评价方法和技术,是判断新药能否进入临床试验的重要依据。目前,基于“早期发现、早期评价”的理念,探索新的技术和方法,寻找新的生物标志物,是国际上药物安全性评价遗传毒性研究的趋势和热点。

上海药物所安评中心博士研究生武元峰,在导师任进研究员指导下,在栾洋、戚新明、宫丽崑指导小组的带领下,发现了一个可能成为遗传毒性生物标志物的功能未知基因。首先通过基因芯片技术,比较给予多种已知的遗传毒性化合物和非遗传毒性化合物的小鼠肝脏基因表达谱的差异,筛选到一个未知基因----BC005512。应用生物信息学和数据库检索等方法,证实该基因属于鼠内源性逆转录病毒(endogenous retrovirus,ERV)中GLN家族的成员。ERV具有重要的生理功能或与某些疾病如肿瘤和自身免疫性疾病等的发生相关。但至今为止,关于GLN的一般特征和生物学功能,以及与遗传毒性的关系研究甚少。进一步,应用一系列遗传毒性和分子生物学方法,包括碱性彗星试验、微核以及g-H2AX表达等方法,以及应用毒理基因组学、分子克隆、流式细胞术及RNA干扰等先进技术方法,并结合生物信息学分析手段,对GLN与遗传毒性的关系及其生物学功能进行了深入的研究和探讨。

本研究首次报道了一个功能未知的基因----BC005512(GLN家族成员),它的表达水平可以特异地被遗传毒性物质所诱导,且与DNA损伤程度相关。因此,与传统遗传毒性检测手段相比,具有较高的特异性和灵敏性,为其发展成为可能的遗传毒性生物标志物提供了重要的实验依据。同时使用荧光素酶报告基因和RNA干扰方法首次揭示了该基因可以被p53调控,是细胞增殖的正向调控因子,有助于深入研究其生物学功能和ERV与宿主之间的相互作用。

这一研究成果,标志着安评中心正从以动物实验为主的传统毒理学研究,转向以分子基因为靶点的现代毒理学研究。安评中心不但在药物安全评价技术平台上通过了OECD GLP资格认证,达到了国际标准,而且在药物毒性机理研究中也得到了国际认可,在我国药物安全评价和毒理机制研究领域中走在前列。

这一研究成果已申请了专利(申请号:201110094397.1),也得到了国家自然科学基金及国家科技重大专项的资助。2010年获得第十二届国际毒理学大会优秀青年学者奖学金。部分研究成果已于近期被PLoS ONE杂志在线接收:(药物所)

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0035010;jsessionid=0E2D6FE285B2CA974B77C5A9FB0F64EF

Figure 1. Selection of sensitive and specific genotoxic stress responsive genes using microarray.

Figure 2. Induced expression level of BC005512 correlated with DNA damage in NIH/3T3 cells.

 

Figure 3. Promoter/enhancer activity of wild-type and p53 binding site depleted LTR of GLN.

 

相关附件
相关文档
上海药物研究所神经药理国际科学家工作站离子通道检测关键技术建设取得进展
药物所马兜铃酸肾毒性机制研究取得新进展
药物所研究人员发现吗啡戒断负性情绪消退学习的表观遗传机制
美国芝加哥大学与上海药物所表观遗传合作研究取得进展
Cell:一种新组蛋白表观遗传修饰的发现
上海药物所等发现控制金黄色葡萄球菌致病力的代谢传感器
雷公藤主要活性成分雷公藤甲素的机制研究取得进展
药物所发现表皮葡萄球菌感受氧化胁迫的重要功能基因
以终为始,集学广益——药物所精品讲坛第27讲开讲
New Tricks for an Old Dog (II):以活性为导向的邻羟基苯乙酮应用新进展
药物所磷脂与膜蛋白相互作用研究取得新进展
求索·糖尿病新药研究十年——精品讲坛第28讲开讲
上海药物所植物激素独脚金内酯信号通路研究取得进展
上海药物所在楝科植物化学成分研究方面取得重要进展
上海药物所金黄色葡萄球菌ClpP调控机制研究取得重要进展
《自然》(Nature)发表上海药物所与美国弗吉尼亚联邦大学合作研究鞘氨醇磷酸酯调控机制
上海药物所科研人员发现全化学诱导iPSC的新化合物组合
中外学者在植物激素调控基因研究取得重大进展
上海药物所“一三五”国际战略诊断评估圆满落下帷幕
药物所发现靶向酪氨酸激酶ALK野生型和L1196M突变的二代小分子抑制剂
上海药物所阐明代谢性疾病生化机理并发现新的潜在药物靶标
蛋白质分子结构揭示艾滋病毒(HIV)感染人体细胞的机制
上海药物所阐明金黄色葡萄球菌ClpP水解酶的分子机制
上海药物所科研人员揭示核酸去甲基化酶识别碱基损伤的分子机制
上海药物所化学蛋白质组学研究中心取得重要进展
上海药物所科研人员首次揭示维甲酸X受体四聚体抑制机制
单颗粒缓释特征与结构研究取得进展
上海药物所在青蒿素衍生物治疗系统性红斑狼疮相关研究方面再获进展
中美英科学家携手多糖研究“2010年中-美-英糖生物学研讨会”在上海召开
上海药物所科研人员实现全化学诱导成纤维细胞向心肌细胞的转分化
上海药物研究所发现抗凝血候选药物
药物所科研人员发现抗肿瘤药物可维持胚胎干细胞的自我更新并促进重编程
药物所研究人员揭示血栓形成过程中关键受体的三维结构
mTOR激酶抑制剂联合用药研究取得重要进展
Nature:科学家解析嘌呤能受体与抗血栓药物复合物晶体结构
新型手性硫烯配体在不对称催化中的应用
上海药物所化学蛋白质组学中心赖氨酸琥珀酰修饰取得新进展
药物所植物PPR蛋白调控靶标RNAs的分子机理研究取得重大进展
天然产物牛蒡子苷元有效改善阿尔茨海默病小鼠记忆损伤
同济大学-中科院药物所联合发现自身免疫病相关新药物作用靶点
上海药物所蒋华良组离子通道电压敏感性的理论计算方法发展取得进展
药物所精品讲坛第26讲:回顾·传承与创新
上海药物所与芝加哥大学抗菌感染靶标确证研究取得进展
药物所发现苯胺嘧啶类双靶点c-Met/VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂
药物所研究人员发现抗青光眼老药可显著改善糖尿病小鼠糖脂代谢异常
中科院上海药物所GPCR结构与功能研究取得突破性进展
上海药物所双靶点抗帕金森药物研究取得进展
新药研究国家重点实验室召开第五届学术委员会第三次会议
上海药物所离子通道结构功能研究与药物设计取得进展
赖氨酸琥珀酰修饰通路研究取得重要进展
同济大学-中科院药物所合作发现抗哮喘老药新用途
第28届天然产物化学国际研讨会暨第8届生物多样性国际会议在沪召开
New Tricks for an Old Dog——苯乙腈类化合物在有机合成中的应用新策略
超分子给药系统主客分子相互作用动力学表征方法研究取得进展
上海药物所纳米药物提高耐药肿瘤治疗效果取得重要进展
上海药物所发现调节铜绿假单胞菌致病性的关键信号转导通路
药物所揭示ALKBH2主动识别核酸甲基化损伤的构象多样性
2014 中国科学院上海生命科学研究院 版权所有
地址:上海岳阳路320号 邮编:200031 电话:86-21-54920000 传真:86-21-54920078
电子信箱:webmaster@sibs.ac.cn