上海药物所双靶点抗帕金森药物研究取得进展

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时间:2011-06-08  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

中国科学院上海药物研究所的张翱研究组和镇学初研究组通力合作,在双靶点抗帕金森药物研究中取得突破性进展,研究结果5月18日在线发表于Journal of Medicinal Chemistry杂志上。

帕金森病(Parkinson's Disease)是中老年人最常见的渐进性神经变性疾病,发病率仅次于肿瘤、心脑血管疾病,是一种严重危害身体健康的致残性疾病。帕金森病的主要病理变化表现为中脑黑质(SN)多巴胺能神经元进行性变性和死亡,残存神经元内出现嗜酸性包涵体(Lewy body)和营养障碍性神经突(Lewy neurite),导致受其支配的纹状体内多巴胺(DA)大量减少。

传统抗帕金森药物主要是左旋多巴或多巴胺激动剂,但长期使用这些药物容易引起开关效应和异动症等不良反应。最近研究表明,五羟色胺1A(5-HT1A)受体也参与帕金森病的病理过程,与左旋多巴诱发的异动症更是密切相关。因此,开发同时具多巴胺D2受体和5-HT1A受体双重激动活性的药物,已成为新型抗帕金森药物研发的热点。遗憾的是,目前的药物仅对D2或5-HT1A具有激动活性,还没有一个同时对D2和5-HT1A受体具有全部激动活性的药物上市。

之前,该两组研究人员从多巴胺D2受体激动剂阿扑吗啡出发,依据D2和5-HT1A高同源性的特点,在阿扑吗啡母体结构中发现了5-HT1A受体的作用位点。通过进一步结构优化,设计并合成了一类同时具有D2和5-HT1A全部激动活性的化合物阿朴啡硫辛酸酯,它对D2和5-HT1A受体的结合常数分别为174和66 纳摩尔。体内实验结果显示,该化合物对帕金森大鼠模型表现出明显的抗帕金森病活性,且仅产生微弱的异动症等副作用,当其与左旋多巴联合用药时,可明显降低左旋多巴诱导的异动症副作用。

这一研究结果不仅进一步验证了5-HT1A受体与异动症的密切关系,而且开辟了抗帕金森药物研发的新方向。

全文链接:http://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/jm200347t(药物所)

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