药物所揭示ALKBH2主动识别核酸甲基化损伤的构象多样性

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时间:2014-08-03  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

  内源性或者环境中的甲基化试剂会在多个部位修饰胞内核酸,由此引致诱变性病变甚至致死。为了避免甲基化损伤,原核生物主要利用三种DNA甲基化损伤修复机制以保持基因组的完整性,主要包括DNA糖基化酶、DNA甲基转移酶以及AlkB介导的氧化去甲基酶。大肠杆菌AlkB蛋白是Fe2+和α-酮戊二酸依赖的氧化去甲基化酶,选择性修复碱基甲基化损伤。ALKBH2AlkB的人同源蛋白,存在于十多种不同组织中。ALKBH2是哺乳细胞修复双链DNA中内源性形成的甲基化损伤的管家蛋白。 

  上海药物所杨财广研究组的前期研究结果表明ALKBH2去甲基化酶在识别、修复碱基甲基化损伤过程中重要氨基酸发挥了关键作用,例如F102R110。为了深入揭示ALKBH2识别底物核酸的分子机制,研究人员设计F102AR110A突变体,研究这些突变体与非损伤核酸的相互作用方式。利用蛋白质与双链核酸通过二硫键化学交联的方法成功捕获ALKBH2突变体与非损伤双链DNA相互作用的复合物。晶体结构的解析从分子尺度清楚地展示了ALKBH2主动识别双链DNA碱基甲基化损伤过程中采用灵活的构象变化,即以探针氨基酸F102为中心,以R110为抓手的“b-发夹”结构域沿着DNA双螺旋链灵活地发生构象翻转实现摆动(如图)。该结构进一步验证了ALKBH2具有主动探测碱基对稳定性的生物学功能。值得强调的是蛋白质与核酸之间的二硫键交换的化学交联技术是该研究的核心方法。 

  该研究结果应中美化学教授联合会CAPA的邀请在“The Frontiers of Chemical Biology and Synthesis”为主题的《Science China Chemistry》特刊上以The complex structures of ALKBH2 mutants cross-linked to dsDNA reveal the conformational swing of β-hairpin为题发表论文(Chen et al., 2014, 57, 307-313),论文被推选为封面文章。 

  该研究获得了国家自然科学基金的资助。(药物所)

  . ALKBH2识别DNA碱基损伤功能的构象多样性A.基于二硫键交换的化学反应捕获ALKBH2突变体F102AR110A分别与非损伤双链DNA相互作用的复合物。B.结构解析揭示ALKBH2主动识别碱基甲基化损伤过程中采用灵活的构象变化。C.论文被《Science China Chemistry》杂志选为封面推荐。  

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