一系列天然产物结构来源的AMPK变构激活剂的发现和结构改造

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时间:2014-07-20  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

  AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)是细胞内的能量感受器,一旦被激活会开启细胞内产生ATP的通路,关闭细胞内消耗ATP的生物合成通路。这意味着AMPK可以作为治疗和预防二型糖尿病的潜在药物靶点。然而近几年来只有少量的AMPK直接激活剂被报道,这可能部分源自经典测活方法如滤纸法的高成本和低通量的特性。  

  HTRF(均相时间分辨荧光)技术近几年来被应用于激酶活性检测,其具有低成本、高通量、易操作和重复性好的特点。利用这一筛选方法研究人员发现并结构优化了一个天然产物结构来源的系列AMPK直接变构激活剂:原人参二醇(PPD),它是在针对AMPK异源三聚体α2β1γ1激活剂的筛选中被发现。  

  人参已经有两千多年的药用历史,其主要成份人参皂苷具有多种药理活性,包括降血脂、抗糖尿病、抗氧化、抗抑郁和抗癌等。基于人参皂苷的代谢研究文献发现,原人参二醇(PPD)是人参皂苷在人体内主要的血浆代谢产物,因此原人参二醇(PPD)可能具有潜在的降血脂和抗糖尿病的作用。而它对AMPK的激活效果为它的天然产物结构提出了新的药理机制。  

  研究人员基于其结构设计合成了一系列衍生物,评价其对AMPK的激活能力,并基于构效关系进行进一步优化。研究人员更进一步在人肝癌细胞中评价化合物的作用,发现其可以在不影响线粒体膜电位的基础上激活AMPK,从而排除了其通过抑制线粒体呼吸来间接激活AMPK的可能。同时这一系列的化合物还能够通过激活AMPK来抑制细胞内脂质的合成。  

  该项研究工作是在胡立宏、李佳和李静雅研究员的指导和支持下,由刘军华博士、陈达锴博士及其实验室同仁共同完成。文章发表在欧洲药物化学杂志(European Journal of Medicinal Chemistry 79 (2014) 340-349)。(药物所)  

  全文链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523414003298  

   

    人参皂苷在人体内的主要代谢产物 

    

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