药物所发现萘酰胺类VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂

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时间:2014-07-20  来源:上海药物研究所文本大小:【 |  | 】  【打印

  许多生长因子及其受体参与了肿瘤的血管新生,其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factorsVEGFs)及其受体(vascular endothelial growth factor receptorsVEGFRs)起主要作用。特别是VEGF所介导的VEGFR-2信号通路,促进了一些新血管形成所需的内皮细胞响应,如细胞增殖、迁移和存活。  

  由于VEGF/VEGFR-2信号通路在肿瘤血管的生成中起重要作用,因此,阻断VEGF/ VEGFR-2信号通路已经成为治疗癌症的一种有吸引力的途径。目前已有六个可有效抑制VEGFR-2的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂上市,用于治疗肾癌、肝癌、胃肠道间质瘤等各种癌症。  

  中科院上海药物所段文虎和丁健研究团队,通过紧密合作,利用linifanib (ABT-869)为先导化合物,设计合成了一系列结构新颖的萘酰胺类VEGFR-2抑制剂。在这类抑制剂中,代表高活性化合物14c在酶和细胞水平均显示出很强的抑制活性。激酶谱测试表明,14c是一个多靶点抑制剂,对VEGFR-1, PDGFR-β, RET也有较强的抑制活性。此外,化合物14cHUVEC管腔形成实验中,显示出较强的抗内皮细胞管腔形成能力。  

  本项工作药物化学研究主要由药物所科研人员吕永聪和刘婷完成,药理学部分主要由李梦园和童林江等完成。研究结果于224日在线发表在美国化学会药物化学通讯期刊ACS Medicinal Chemistry Letters上。(药物所) 

  文章链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml5000417  

   

    Discovery of a New Series of Naphthamides as Potent VEGFR-2Kinase Inhibitors  

    

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